El equipo demostró que los inhibidores de la IspH estimulaban el sistema inmunológico con una actividad bacteriana más potente y específica que los mejores antibióticos actuales
Científicos del Instituto Wistar, en Estados Unidos, descubrieron una nueva clase de compuestos que combinan de manera única la destrucción directa de antibióticos de patógenos bacterianos resistentes a los medicamentos con una respuesta inmune rápida simultánea para combatir la resistencia a los antimicrobianos (RAM).
Farokh Dotiwala, profesor asistente de Vacunas e Inmunoterapia Centro, fue el autor principal del esfuerzo para identificar una nueva generación de antimicrobianos denominados inmuno-antibióticos de acción dual (DAIA). El estudio fue publicado en la revista ‘Nature’.
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS) la resistencia a los antimicrobianos es una de las 10 principales amenazas mundiales para la salud pública contra la humanidad.
Se estima que para 2050, las infecciones resistentes a los antibióticos podrían cobrar 10 millones de vidas cada año e imponer una carga acumulada de 100 billones de dólares en la economía mundial.
Los antibióticos existentes se dirigen a las funciones bacterianas esenciales, incluida la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, la construcción de la membrana celular y las vías metabólicas. Sin embargo, las bacterias pueden adquirir resistencia a los medicamentos mutando el objetivo bacteriano contra el que se dirige el antibiótico, inactivando los medicamentos o bombeándolos.
Ante este panorama, Dotiwala y sus colegas se centraron en una vía metabólica que es esencial para la mayoría de las bacterias pero ausente en los humanos, lo que la convierte en un objetivo ideal para el desarrollo de antibióticos.
Esta vía, llamada metil-D-eritritol fosfato (MEP) o vía no mevalonato, es responsable de la biosíntesis de isoprenoides, moléculas necesarias para la supervivencia celular en la mayoría de las bacterias patógenas.
El laboratorio apuntó a la enzima IspH, una enzima esencial en la biosíntesis de isoprenoides, como una forma de bloquear esta vía y matar a los microbios.
Dada la amplia presencia de IspH en el mundo bacteriano, este enfoque puede apuntar a una amplia gama de bacterias. Los investigadores utilizaron modelos informáticos para analizar varios millones de compuestos disponibles comercialmente para determinar su capacidad para unirse a la enzima y seleccionaron los más potentes que inhibían la función de IspH como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos.
Dado que los inhibidores de IspH previamente disponibles no podían penetrar la pared celular bacteriana, Dotiwala colaboró con el químico medicinal de Wistar Joseph Salvino, profesor en el Centro de Cáncer del Instituto Wistar y coautor principal del estudio, para identificar y sintetizar la nueva IspH moléculas inhibidoras que pudieron penetrar en las bacterias.
El equipo demostró que los inhibidores de la IspH estimulaban el sistema inmunológico con una actividad bacteriana más potente y específica que los mejores antibióticos actuales cuando se probaron in vitro en aislamientos clínicos de bacterias resistentes a los antibióticos, incluida una amplia gama de bacterias patógenas gram negativas y gram positivas.
En los modelos preclínicos de infección bacteriana gram negativa, los efectos bactericidas de los inhibidores de la IspH superaron a los de los antibióticos tradicionales de páncreas. Asimismo, todos los compuestos probados demostraron ser no tóxicos para las células humanas.
“Creemos que esta innovadora estrategia DAIA puede representar un hito potencial en la lucha mundial contra la RAM, creando una sinergia entre la capacidad de destrucción directa de los antibióticos y el poder natural del sistema inmunológico”, señaló Dotiwala
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CAB
