Dos estudios identificaron que el camino para comprender los mecanismos genéticos está ligado a la concentración de ácido retinoico
Investigadores de la Universidad de Yale, en Estados Unidos, han identificado cambios clave en la expresión y la estructura de los genes del cerebro humano en desarrollo que lo hacen único entre todas las especies animales, según detallan en dos artículos publicados en la revista Nature.
Alrededor de cuatro o cinco meses después de la concepción, comienza una explosión de crecimiento sináptico en la corteza prefrontal (CPF) del feto humano. Y dentro de esta masa enmarañada de conexiones, el cerebro en desarrollo adquiere las propiedades únicas que hacen que los humanos sean capaces de tener pensamiento abstracto, lenguaje e interacciones sociales complejas.
Los investigadores se preguntaban cuáles son los ingredientes moleculares necesarios para que se produzca este florecimiento de las sinapsis y que conducen a cambios tan profundos en el cerebro y, según los investigadores, sus descubrimientos podrían tener profundas implicaciones para entender los trastornos comunes del desarrollo o del cerebro.
“Es sorprendente y en cierto modo decepcionante que aún no sepamos qué hace que el cerebro humano sea diferente del de otras especies estrechamente relacionadas –reconoce Nenad Sestan, catedrático de neurociencia en Yale, profesor de medicina comparada, de genética y de psiquiatría, y autor principal de ambos trabajos–. Saber esto no es sólo una curiosidad intelectual para explicar quiénes somos como especie: también puede ayudarnos entender mejor los trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y el autismo”.
Para los estudios, el equipo del laboratorio de Sestan llevó a cabo un extenso análisis de las expresiones genéticas que se producen en los córtex prefrontales de los seres humanos, los monos macacos y los ratones a mitad del desarrollo fetal, y luego identificó tanto las similitudes como las diferencias entre las especies.
Un factor fundamental para determinar tanto las similitudes como las diferencias observadas en el cerebro en desarrollo de estas especies, descubrieron, es la concentración de ácido retinoico (AR), un subproducto de la vitamina A.
El ácido retinoico, que es esencial para el desarrollo de todos los órganos, está estrechamente regulado en todos los animales. Un exceso o defecto de AR puede provocar anomalías en el desarrollo.
En el primer trabajo, un equipo de investigación dirigido por Mikihito Shibata y Kartik Pattabiraman, ambos de la Facultad de Medicina de Yale, descubrió que el AR aumenta en el CPF durante el segundo trimestre, el momento más crucial para la formación de los circuitos y conexiones neuronales. Este aumento del AR en esta etapa también se detectó en ratones y macacos.
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Cuando los investigadores bloquearon las señales de AR en el córtex prefrontal de los ratones, los animales no lograron desarrollar los circuitos y la conectividad específicos en áreas del cerebro que en los humanos son esenciales para la memoria de trabajo y la cognición.
En los seres humanos, esta misma vía también se interrumpe durante el desarrollo en pacientes con esquizofrenia y trastornos del espectro autista, lo que sugiere que estos trastornos pueden compartir raíces similares durante el desarrollo.
Sin embargo, un examen minucioso de los genes que sintetizan y desactivan el AR en la corteza prefrontal reveló importantes diferencias entre los ratones y los primates. Por ejemplo, en los ratones el gen CYP26B1 limita la actividad del AR más allá de la pequeña corteza prefrontal del animal.
Sin embargo, cuando los investigadores bloquearon este gen en los ratones, las áreas de sus cerebros asociadas a las habilidades sensoriales y motoras llegaron a parecerse al cableado sináptico de la corteza prefrontal. Este hallazgo confirma aún más el papel crucial que desempeña el AR en la expansión del córtex prefrontal -y en la promoción de una complejidad cerebral cada vez mayor- en los seres humanos y otros primates.
“El AR es la primera ficha de dominó que cae, que pone en marcha las complejas redes de genes que conducen al desarrollo de las áreas cerebrales asociadas al pensamiento humano”, explica Pattabiraman, miembro clínico del Centro de Estudios Infantiles de Yale y coautor de ambos trabajos. Los investigadores se preguntaron entonces cómo el ácido retinoico obra esta magia.
El desarrollo del cerebro humano está marcado por la explosión del crecimiento sináptico durante el segundo trimestre. Estas conexiones comienzan en el CPF, pero disminuyen gradualmente a medida que se acercan a las neuronas sensoriales y motoras hacia la parte posterior del cerebro.
Para entender mejor por qué ocurre esto, Shibata y Pattabiraman en el segundo estudio se centraron en el gen CBLN2, que está enriquecido en el CPF y desempeña un papel clave en la formación de estas conexiones. Este gen también está regulado directamente por el AR. Descubrieron que el CBLN2 se activa antes en la parte frontal del cerebro humano en desarrollo que en otras partes del cerebro.
Además, descubrieron que el gen se expresa durante más tiempo y en una zona más amplia del cerebro humano que en el macaco o el ratón, lo que sugiere un papel central del CPF en la aparición de las propiedades específicas del ser humano.
Los investigadores también identificaron pequeñas deleciones genómicas cerca del gen CBLN2 que se han conservado en la evolución del ser humano y los chimpancés, pero no en otros animales.
Para comprobar si estas deleciones desempeñaban un papel en el crecimiento de las conexiones del CPF, introdujeron las deleciones en el genoma del ratón. Los ratones que poseían estas supresiones mostraron una expansión de CBLN2 similar a la de los humanos y un aumento del 30por ciento de las conexiones en el CPF del ratón adulto.
En conjunto, los dos trabajos demuestran que el camino para comprender los mecanismos genéticos que subyacen a la capacidad cognitiva avanzada comienza con la producción localizada de AR, que luego activa varios genes descendentes, incluido el CBLN2. Esto dicta dónde y cuándo se forman estas conexiones cerebrales cruciales.
“El córtex prefrontal integra la información de otras partes del sistema nervioso central y proporciona un control descendente de la atención, el pensamiento, las emociones y las acciones”, explica Sestan
También es fundamental en las disfunciones de muchos trastornos neuropsiquiátricos. Los cambios sutiles en las conexiones que crean la mente humana pueden hacerla enfermar también”.
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