Aunque todavía es muy prematuro, se avanza en tener un analgésico opioide de nueva generación sin o mínimos efectos adversos, pudiendo estar listo en una década
En la carrera por buscar un analgésico opioide “ideal”, grupos de investigación del mundo, entre ellos uno del Instituto de Química (IQ) de la UNAM, trabajan en el desarrollo de fármacos que produzcan analgesia pero con los menores efectos adversos posibles.
Científicos de Estados Unidos ya van “muy avanzados en etapas clínicas” con la oliceridina (TRV130), compuesto de primera clase, novedoso, “ya que tiene un mecanismo de acción que no se conocía antes”, dice el doctor Abraham Madariaga Mazón.
La oliceridina —señala el investigador del IQ—fue diseñado por la empresa Trevena, en Pensilvania, específicamente para tratar el dolor agudo, moderado a intenso, y así “proporcionar un perfil analgésico mejorado en comparación con la morfina”.
Todos los fármacos, entre ellos los analgésicos convencionales, tienen efectos terapéuticos favorables pero también adversos, como náuseas, vómito y depresión respiratoria.
Un fármaco opioide convencional activa principalmente “de forma no selectiva dos rutas de señalización intracelular: la vía de la proteína G, en donde estudios experimentales sugieren que es la encargada de producir analgesia y la de la β-arrestina, propuesta como la responsable de la mayoría de los efectos adversos”.
Un opioide ideal debería activar en mayor medida la ruta de la proteína G y de forma mínima o casi nula la ruta de la β-arrestina. La oliceridina “mejora el índice terapéutico debido al aumento de la analgesia con la disminución de los eventos adversos”.
Básicamente, una vez que la oliceridina se une al receptor opioide mu (µ), activa preferencialmente la vía de las proteínas G y en menor medida la vía de las β-arrestina”. A ese fenómeno se le conoce como agonismo sesgado o selectividad funcional.
Como aún está bajo investigación, pese a sus avances clínicos, la oliceridina no está aprobada por la FDA, que es la agencia regulatoria de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos.
En el IQ-UNAM, Madariaga Mazón aplica herramientas computacionales (docking, dinámica molecular y diversas metodologías informáticas) para identificar moléculas bioactivas con posible aplicación en la terapéutica de enfermedades de importancia nacional.
En particular, a través de ensayos de acoplamiento molecular, realiza predicciones computacionales para “ver directamente cómo interactúan compuestos similares a la oliceridina con el receptor opiode”.
Sus ensayos virtuales incluyen la membrana celular, lípidos, agua y otros elementos para simular “un sistema un poco más real” y ver como la molécula opioide modifica la conformación del receptor opioide, de modo que solo se produzca una de las vías de señalización, preferentemente la de las proteínas G.
Básicamente, estudian qué tipo de interacciones ocurren a nivel molecular, para proponer compuestos que específicamente actúen en esa vía de señalización.
Ya han propuestos algunos compuestos, con nuevos modos de unión específicos y patrones de interacción con el receptor opiode, diferentes a la de los analgésicos convencionales.
Estos “patrones ligando-proteína” son como un filtro o herramienta que nos permiten seleccionar moléculas que se puedan unir al receptor opioide y tengan interacciones específicas que “produzcan el efecto que estamos buscando”.
Un siguiente paso es buscar en quimiotecas comerciales compuestos que cumplan con las características que propone el grupo del IQ, comprarlos y probarlos a nivel experimental, por ejemplo, con un grupo de investigación de Florida, EU, con el que colaboran.
Nosotros —el doctor Madariaga Mazón y la doctora Karina Martínez Mayorga, también del IQ, así como estudiantes de posgrado—nos enfocamos en la parte computacional, para proponer compuestos que podrían funcionar de manera que el receptor opioide solamente active la vía de señalización de las proteínas G.
